Dopo 14 titoli iridati della Superbike, nel 2003 la rossa di Borgo Panigale ha debuttato in MotoGP, anche se il progetto risale al 2001, quando in Ducati iniziano a pensare a un nuovo motore a quattro cilindri a V. L’esordio è stato quantomeno stupefacente: nonostante i problemi di gioventù, la moto si dimostra subito velocissima e Loris Capirossi, oltre a vincere il Gran Premio di Catalunya, conquista cinque podi. Negli anni seguenti la Desmosedici continua a crescere fino ad arrivare all’apoteosi del 2007, quando, scrivendo un'indimenticabile pagina di storia del motociclismo, l’australiano Casey Stoner conquista il titolo della MotoGP, 33 anni dopo l'ultimo successo nella classe regina di una moto italiana (1974, MV Agusta). Dal 2008 però è iniziato un periodo di involuzione tecnica che nemmeno Valentino Rossi (in Ducati due stagioni, 2011 e 2012) è riuscito a interrompere. Solo con l’arrivo alla direzione tecnica di Gigi Dall’Igna, nel 2013, la rossa ha invertito la rotta tornando in alto: nel 2015 Dovizioso e Iannone, sulla GP15 sono protagonisti di un eccellente campionato ottenendo nove podi. Nel 2016 le prime vittorie con Dovizioso e Iannone, poi nel 2017 l'arrivo di Lorenzo. Per il maiorchino tante speranze ma un'annata difficile, con Dovizioso che invece sfiora il titolo. Il 2018 vede di nuovo la Desmosedici tra le migliori e Dovizioso ancora vice campione del mondo, mentre Lorenzo torna di nuovo a vincere anche se un'infortunio ne condiziona i risultati. Nel 2019 Petrucci sostituisce Lorenzo, confermato Dovizioso.